Bioéquivalence

La bioéquivalence est la démonstration que deux médicaments contenant la même substance active, administrés à la même dose molaire, présentent une biodisponibilité, c’est-à-dire une vitesse et une ampleur d’absorption, assez proches pour que leurs effets soient pour l’essentiel identiques. Elle est la condition centrale de la définition du médicament générique posée par la directive 2001/83/CE et par l’article L. 5121-1 du code de la santé publique. Elle dispense le générique de reproduire les essais cliniques d’efficacité et de sécurité.

La démonstration de la bioéquivalence

La démonstration repose en général sur une étude pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, qui compare le générique à la spécialité de référence. Selon les lignes directrices de l’Agence européenne des médicaments, l’intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes de l’aire sous la courbe et de la concentration maximale doit en principe se situer entre 80,00 % et 125,00 %. Cet intervalle est resserré pour les substances à marge thérapeutique étroite et peut être élargi, pour la concentration maximale, lorsque la substance est hautement variable. Certaines formes et certaines substances très solubles peuvent bénéficier d’une dispense d’étude in vivo fondée sur la classification biopharmaceutique.

La bioéquivalence et la composition du générique

La bioéquivalence n’impose pas une formule identique. Le générique doit avoir la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que la référence, mais il peut recourir à d’autres excipients. Les sels, esters, éthers, isomères et dérivés d’une même substance active sont considérés comme une même substance, sauf différence significative de sécurité ou d’efficacité, et les formes orales à libération immédiate sont regardées comme une même forme. Lorsque la bioéquivalence ne peut être établie, le demandeur bascule vers la procédure hybride et fournit des données complémentaires.

La bioéquivalence dans le contentieux des brevets

Les études de bioéquivalence entrent dans le champ de l’exception Bolar et peuvent être conduites pendant la durée du brevet sans constituer une contrefaçon. Elles sont en revanche une source de preuve précieuse. Lorsque le brevet revendique une formulation, un profil de libération ou un paramètre pharmacocinétique, le dossier de bioéquivalence et le résumé des caractéristiques du produit du générique renseignent sur la reproduction des caractéristiques revendiquées, et la saisie-contrefaçon permet souvent d’en obtenir copie. Le génériqueur qui a retenu une autre formule soutient, à l’inverse, que l’équivalence des effets ne suffit pas à établir la contrefaçon d’une revendication de formulation.

L’essentiel

La bioéquivalence garantit l’équivalence thérapeutique du générique sans exiger l’identité de sa formule. Pour le titulaire du brevet, il convient d’analyser au plus tôt le dossier de bioéquivalence du concurrent, qui éclaire la contrefaçon des revendications de formulation ou de profil pharmacocinétique. Pour le génériqueur, le choix d’excipients et d’un procédé distincts doit être documenté avant le dépôt de la demande, afin de préparer l’argumentation de non-contrefaçon.

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